Z tego artykułu dowiesz się:

• Czym charakteryzuje się terapia celowana w onkologii i jakie możliwe skutki uboczne niesie ze sobą jej zastosowanie?

• Jak pielęgnować i leczyć skórę dotkniętą trądzikopodobną osutką grudkowo-krostkową, często występującą po terapii inhibitorami EGFR?

• Czym różni się reakcja skórna ręka-stopa HFSR od zespołu ręka-stopa (HFS)  i jakie zalecenia pielęgnacyjne są rekomendowane w celu złagodzenia objawów?

• Jak objawia się nadmierna proliferacja keratynocytów?

Onkokosmetologia (cz. 4) | Kolejna część cyklu artykułów z zakresu opieki kosmetologicznej nad pacjentem onkologicznym poświęcona jest kompleksowemu spojrzeniu na spektrum zabiegów łagodzących niepożądane objawy skórne w trakcie i po zakończeniu terapii celowanej. Dr Joanna Klonowska wyjaśnia, w jaki sposób dobrać procedury zabiegowe i jakie zalecenia dotyczące pielęgnacji domowej przekazać klientom, którzy borykają się z ubocznymi efektami terapii antynowotworowych.

Współczesne leczenie nowotworów składa się z trzech metod: chirurgii, radioterapii i leczenia systemowego. Ostatnia z nich bazuje głównie na klasycznych, działających ogólnoustrojowo lekach cytostatycznych, jednakże w ciągu ostatnich dziesięciu lat przewagę zyskuje leczenie tzw. terapią celowaną. Oznacza to, że lekarze są w stanie dobrać indywidualną terapię, która w przypadku danego pacjenta będzie najbardziej skuteczna i bezpieczna. Można ją nazwać chemioterapią personalizowaną, która opiera się na optymalizacji i indywidualizacji leczenia w oparciu o zdefiniowany cel molekularny. Taki rodzaj leczenia jest korzystniejszy dla pacjenta, ponieważ niszczy jedynie komórki nowotworowe. Niestety, również terapia celowana molekularnie wywołuje pewne niepożądane działania uboczne, pośród których obserwuje się (niekiedy bardzo uciążliwe i rzadko występujące) objawy skórne.

Powikłania w terapii celowanej

Manifestacje dermatologiczne są jednymi z częstszych objawów onkologicznych terapii celowanych. Mimo że powikłania te w większości przypadków nie stanowią zagrożenia dla życia, istotnie ograniczają codzienną aktywność chorych i wiążą się z uciążliwymi objawami, jak świąd czy ból. Z uwagi na nasilenie objawów klinicznych oraz niejednokrotnie duże upośledzenie jakości życia zdarza się, że są one przyczyną modyfikacji dawek, a w niektórych przypadkach przerwania leczenia. Szczególnie nasilone powikłania skórne obserwuje się u pacjentów poddawanych terapii przeciwciałami skierowanymi przeciwko receptorowi czynnika wzrostu naskórka (ang. epidermal growth factor receptor – EGFR). Zwiększoną aktywność tego receptora stwierdza się np. w 25–80 proc. przypadków raka jelita grubego. Prowadzi ona do nowotworzenia się naczyń krwionośnych (angiogeneza), zwiększa zdolność komórek do dzielenia się (proliferacja), a także chroni komórki nowotworowe przed naturalnymi procesami śmierci komórki (apoptoza). Terapie celowane w oparciu o badania molekularne tego receptora polegają na zastosowaniu leków blokujących jego aktywność (anty-EGFR). Ich stosowanie jest źródłem atrofii skóry oraz powstania nacieku zapalnego u nawet 70 proc. pacjentów. Do najczęstszych zmian skórnych u chorych poddawanych terapii anty-EGFR należą: zmiany w płytce paznokciowej, wysypki, zmiany dotyczące włosów, świąd, suchość skóry. Klinicznie najistotniejszym problemem jest wysypka grudkowo-krostna, która pojawia się zazwyczaj 2–3 dni po rozpoczęciu terapii celowanej inhibitorami anty-EGFR. Nowoczesne celowane terapie onkologiczne wiążą się z częstszym występowaniem dotychczas rzadko opisywanych skórnych objawów. Dlatego obok dobrze znanych objawów, jak: suchość skóry, łysienie, zaburzenia pigmentacji (postępowanie kosmetologiczne jest analogiczne jak w przypadku klasycznej chemioterapii i zostało opisane w poprzednich częściach cyklu), obserwować można obecnie takie jak: trądzikopodobną osutkę grudkowo-krostkową, reakcję skórną ręka-stopa oraz nadmierną proliferację keratynocytów związaną z niebezpieczeństwem wystąpienia skórnego raka kolczystokomórkowego.

Trądzikopodobne osutki grudkowo-krostkowe

Osutki skórne o różnej morfologii i zapalne zmiany okołomieszkowe są najczęściej obserwowanymi powikłaniami dermatologicznymi terapii celowanych w onkologii. W trakcie leczenia u pacjentów często stwierdza się trądzikopodobną osutkę grudkowo-krostkową. Wywoływane są inhibitorami EGFR i zajmują przede wszystkim miejsca bogate w gruczoły łojowe, tj.:

• skórę twarzy, zwłaszcza w części środkowej,
• okolicę zauszną,
• szyję,
• górną część klatki piersiowej.

Często współwystępującym objawem jest świąd. W leczeniu zmian o niewielkim nasileniu wystarczające mogą być niekomedogenne nawilżające preparaty kosmetyczne. Większe nasilenie dolegliwości skórnych wymaga zwykle zastosowania miejscowych glikokortykosteroidów w monoterapii lub w połączeniu z nadtlenkiem benzoilu lub adapalenem. W szczególnie ciężkich i opornych na leczenie miejscowe przypadkach wdraża się systemowe leczenie glikokortykosteroidami i retinoidami. Zmiany skórne ustępują samoistnie po zakończeniu terapii onkologicznej.

TERAPIA CELOWANA, CZYLI…

Terapia celowana molekularnie to forma leczenia nowotworów zaliczana do chemioterapii, choć używa się w niej leków, które nie są typowymi cytostatykami. Jest ona oparta na lekach planowanych molekularnie, czyli takich, które wykorzystują swoiste mechanizmy komórkowe, blokując te mechanizmy albo receptory komórek nowotworowych.

Wtórne nadkażenie bakteryjne

Jest to częste powikłanie osutki trądzikopodobnej indukowanej inhibitorami EGFR. W obrazie klinicznym zmian skórnych zaczynają wówczas dominować miodowożółte strupy. Nierzadka jest także reaktywacja wirusa opryszczki w miejscach objętych zmianami skórnymi. Obok typowych zmian grudkowo-krostkowych pojawiają się skupione, drobne pęcherzyki wypełnione wodojasnym płynem. Ryzyko wystąpienia trądzikopodobnych osutek indukowanych inhibitorami EGFR można zmniejszyć, wdrażając leczenie profilaktyczne antybiotykami z grupy tetracyklin. Leki te oprócz swojego działania bakteriostatycznego charakteryzują się dobrymi właściwościami przeciwzapalnymi.

Reakcja skórna ręka-stopa

(ang. hand-foot skin reaction, HFSR) Jest to najczęstsze skórne działanie niepożądane leczenia za pomocą inhibitorów angiogenezy anty-VEGF. Czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego VEGF (ang. vascular endothelial growth factor – VEGF) jest białkiem sygnalizacyjnym odpowiadającym za angiogenezę (nowotworzenie naczyń krwionośnych – proces niezbędny do rozwoju tkanki nowotworowej). Terapia celowana w przypadku stwierdzenia nadekspresji czynnika VEGF polega na podawaniu leków blokujących (anty-VEGF). Reakcja skórna ręka-stopa HFSR wykazuje wiele podobieństw do zespołu ręka-stopa (HFS), który występuje podczas leczenia chemioterapeutykami konwencjonalnymi i został opisany w trzeciej części cyklu. Zbieżności polegają na podobnej lokalizacji zmian, bolesności oraz ustępowaniu po przerwaniu leczenia. Niemniej jednak obraz kliniczny HFSR jest różny od zespołu ręka-stopa i cechuje się przede wszystkim dobrze odgraniczonymi obszarami nadmiernego rogowacenia, powstającymi na rumieniowym, zapalnym podłożu. Zmiany występują najczęściej symetrycznie w zakresie skóry podeszew i dłoni. Nierzadko nawarstwienia naskórka są bardzo grube, co powoduje ból i utrudnia chodzenie oraz codzienną aktywność. W cięższych przypadkach w miejscach powtarzalnie narażonych na ucisk mogą powstawać bolesne pęcherze.

Reakcja skórna ręka-stopa HFSR to najczęstsze skórne działanie niepożądane leczenia za pomocą inhibitorów angiogenezy anty-VEGF. HSFR wykazuje wiele podobieństw do zespołu ręka-stopa (HFS), który występuje podczas leczenia chemioterapeutykami konwencjonalnymi.

Częstość różnie nasilonych zmian o typie HFSR w przypadku leczenia anty-VEGF szacowana jest nawet na 70 proc. Dlatego niezwykle istotne wydaje się wdrożenie u każdego pacjenta działań profilaktycznych przed rozpoczęciem leczenia z zastosowaniem anty-VEGF. Zaleca się usunięcie przez podologa istniejących obszarów nadmiernego rogowacenia na dłoniach i stopach. Tego typu zabiegów nie powinno się wykonywać w trakcie leczenia onkologicznego. Dowiedziono, że nie przynoszą one wówczas korzyści, a ponadto nasilają proliferację naskórka. Jeśli u pacjenta istniejące modzele lub nagniotki są wynikiem wad anatomicznych stopy, zaleca się konsultację ortopedyczną i podologiczną, dzięki czemu możliwe będzie zaprojektowanie specjalnych wkładek do obuwia. W trakcie kuracji anty-VEGF zalecić należy pacjentowi stosowanie miejscowych preparatów pielęgnacyjnych, które w swym składzie powinny zawierać kwas salicylowy i mocznik. Preparaty te należy aplikować nie rzadziej niż dwa razy na dobę. W razie wystąpienia objawów HFSR należy zwiększyć częstość aplikacji, zaproponować preparaty o wyższym stężeniu aktywnych składników (np. maści recepturowe), a w zależności od nasilenia zmian rozważyć zalecenie miejscowych glikokortykosteroidów. Pamiętać warto także, że zastosowanie tzw. okluzji (np. rękawiczek lub skarpetek) poprawia penetrację leków/kosmetyków w głąb naskórka.

Nadmierna proliferacja keratynocytów

To najczęstsze działanie niepożądane inhibitorów BRAF (genu, który wpływa na proliferację, dojrzewanie i apoptozę komórek, jego mutacja prowadzi do niekontrolowanej proliferacji komórek i rozwoju nowotworu, leki celowane blokują białka BRAF). Podczas stosowania tego typu terapii obserwuje się szerokie spektrum jednostek wynikających z rozrostu keratynocytów, od zmian łagodnych do złośliwych. Są to:

• brodawki skóry,
• cysty,
• rogowiak kolczystokomórkowy,
• rogowacenie słoneczne,
• skórny rak kolczystokomórkowy.

Zmiany tego typu u pacjentów leczonych anty-BRAF powstają nadspodziewanie szybko, nierzadko w ciągu kilku tygodni. Lokalizują się najczęściej na skórze odsłoniętej (twarz, ramiona, górna część tułowia). Bez wątpienia najważniejszym czynnikiem przyśpieszającym ich rozwój jest promieniowanie UV. Dlatego niezmiernie ważne jest zalecanie wszystkim pacjentom stosowania całkowitej fotoprotekcji (tj. kremy z filtrem SPF 50+ nakładane kilkukrotnie w ciągu dnia). Ze względu na potencjalnie złośliwy charakter niektórych rozrostów keratynocytarnych pojawiających się podczas kuracji anty-BRAF wskazane jest regularne ich monitorowanie. Zaleca się badanie histologiczne zmian podejrzanych klinicznie o raka kolczystokomórkowego. Mnogie zmiany o typie brodawek skórnych czy rogowacenia słonecznego mogą być leczone z powodzeniem za pomocą kriochirurgii lub miejscowymi preparatami 5-fluorouracylu. Rak kolczystokomórkowy powinien być usuwany chirurgicznie z odpowiednimi marginesami resekcji.

Podsumowanie

Jeszcze do niedawna powikłania skórne towarzyszące chemioterapii, terapiom ukierunkowanym molekularnie czy radioterapii były często pomijane lub lekceważone jako problem mało istotny klinicznie. W ostatnich latach, głównie po wprowadzeniu do codziennej praktyki terapii celowanych molekularnie, sytuacja ta uległa zmianie. Rosnące zastosowanie leków ukierunkowanych na cele molekularne spowodowało wzrost zainteresowania toksycznością skórną i sposobami jej leczenia. Substancje te upośledzają funkcje skóry, niejednokrotnie prowadząc do przedwczesnego przerwania leczenia. Wymusiło to opracowanie szczegółowych algorytmów postępowania w przypadku zmian skórnych u pacjentów poddanych terapii onkologicznej. Odpowiednie działania profilaktyczne (w tym odpowiednia pielęgnacja), uważne monitorowanie oraz szybkie postawienie rozpoznania i rozpoczęcie odpowiedniego leczenia pozwalają na zachowanie dobrej jakości życia pacjentów onkologicznych i uniknięcie istotnych modyfikacji leczenia onkologicznego. Należy podkreślić, że leczenie skórnych działań niepożądanych oraz zapobieganie ich wystąpieniu powinno być przedmiotem wysiłku oraz współpracy onkologów, specjalistów medycyny rodzinnej, dermatologów i kosmetologów. W większości przypadków współdziałanie tych specjalistów może skutecznie łagodzić objawy dolegliwości bez negatywnego wpływu na prowadzone leczenie.